Sau khi Kinh Châu thất thủ và Quan Vũ bị giết, Lưu Bị đã vô cùng oán hận Đông Ngô. Cuối năm 220, Tào Phi ép Hán Hiến Đế nhường ngôi, xưng đế và kiến lập nhà Tào Ngụy, sau đó không lâu Lưu Bị cũng lên ngôi ở Thành Đô kiến lập Thục Hán là sự kế thừa của nhà Hán. Lưu Bị đã phát chiếu lệnh phạt Ngô, bỏ ngoài tai mọi sự can ngăn của các đại thần nước Thục. Ông đích thân ngự giá thân chinh, thống lĩnh 4 vạn quân Thục đông chinh (Tam quốc diễn nghĩa hư cấu lên 70 vạn) cùng với sự trợ giúp của Man Vương Ma Sa Kha tấn công Đông Ngô để chiếm lại Kinh Châu và trả thù cho Quan Vũ. Quân Ngô liên tiếp thất bại trước sự tấn công của quân Thục, Tôn Quyền quyết định bái Lục Tốn làm Đại đô đốc, chỉ huy quân Ngô chống lại quân Thục.

Lục Tốn đã thiết lập rất nhiều doanh trại và chiến lũy trên đường tiến quân của quân Thục chứ không trực tiếp giao chiến với quân Thục. Tuy chiến lược này sẽ khiến nước Ngô mất đi khá nhiều đất đai, nhưng ông lại có đủ thời giời để chuẩn bị lại lực lượng sau những thất bại liên tiếp. Những chốt phòng ngự trọng điểm cũng được lập ra nhằm làm chậm quá trình tiến quân của quân Thục cũng như gây khó khăn cho việc vận chuyển quân nhu của kẻ địch. Mưu kế này đã có tác dụng khi Lưu Bị hạ lệnh cho quân thủy lên bộ hạ trại. Giữa Tỉ Quy và Hào Đình cách nhau 700 dặm, Lưu Bị lập ra liên tiếp mấy chục doanh trại bằng gỗ cây rừng. Lập liên trại với khoảng cách xa như vậy là sai lầm của Lưu Bị, tối kỵ đối với nhà binh. Tào Phi ở Lạc Dương nghe tin này cũng đoán Lưu Bị sẽ thất bại.

Chỉ số ít tướng lĩnh nước Ngô hài lòng với việc Lục Tốn được bổ nhiệm vào vị trí Đại đô đốc, đa phần trong số họ đều là những lão tướng thân trải trăm trận và đã phục vụ cho Tôn thị từ thời Tôn Kiên trong khi Lục Tốn chỉ là 1 tướng trẻ tuổi và không mấy danh tiếng (trong khi Lữ Mông lại giành được nhiều sự tin tưởng vì chiếm được Kinh Châu). Các lão tướng đều muốn giao chiến trực diện với quân Thục khi kẻ địch đang suy giảm sỹ khí từ những cuộc tiến công liên tiếp. Lục Tốn đã không nghe theo vì ông lo ngại rằng việc quân Thục suy giảm sỹ khi chỉ là kế dụ địch của Lưu Bị mục đích nhằm dụ quân Ngô ra giao chiến, bộ kỵ của quân Thục vượt trội so với quân Ngô nên giao chiến trực diện là quá mạo hiểm. Lưu Bị đã cho quân đến khiêu chiến nhằm dụ quân Ngô vào bẫy mai phục, nhưng Lục Tốn đã đoán ra được kế hoạch này và ra lệnh cho các tướng phải không được manh động, giữ yên vị trí.

Khi biết tin quân Thục đã có dấu hiệu bị bệnh dịch, sau nhiều tháng kiên thủ, Lục Tốn quyết định đây chính là thời cơ phản công. Đầu tiên, ông cử nghi binh tới một số doanh trại của quân Thục cách nhau nhằm đánh lạc hướng các tướng Thục. Kế đến ông lệnh cho quân sĩ dùng hỏa công tấn công vào các trại còn lại. Sau cùng ông ra lệnh tổng tấn công vào doanh trại quân Thục từ 3 hướng khác nhau khiến cho quân Thục đại bại, toàn quân gần như bị tiêu diệt. Lưu Bị phải rút chạy về phía tây và qua đời 1 năm sau đó ở thành Bạch Đế. Lục Tốn nổi danh nhờ vào chiến công đại phá quân Thục và nhận được sự ngưỡng mộ từ các tướng lĩnh và quan lại nước Ngô

Quân Ngô thừa thắng và chuẩn bị mở chiến dịch quân sự tấn công vào biên giới nước Thục. Nhưng Lục Tốn nhận định rằng, khi Ngô Thục giao chiến thì nước Ngụy nhất định sẽ thừa cơ tấn công nước Ngô. Nhận định của ông sau đó đã được kiểm chứng và nó hoàn toàn chính xác.